关于本书

《别闹了，我的生物钟》/ 知乎 Andrew Xu 作品

出品人 周源

策划编辑 裴启航

设计 刘奕含

校对 高正哲

联系我们 publish@zhihu.com

本电子书版权为北京智者天下科技有限公司所有，未经书面授权，不得在任何地区以任何方式反编译或节录本书内容。

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DNA-BN：ECFD-N00007398-20160322

最后修订：2017 年 01 月 18 日

出版：浙江出版集团数字传媒有限公司

浙江 杭州 体育场路 347 号

互联网出版许可证：新出网证（浙）字 10 号

电子邮箱： cb@bookdna.cn

网址： www.bookdna.cn  

本书电子版如有错讹，祈识者指正，以便新版修订。

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No.347 Tiyuchang Road, Hangzhou 310006 P.R.C.

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「一小时」电子书出版序

知乎创始人 周源

感谢你阅读知乎推出的「一小时」系列电子书。

「一小时」系列是什么？

这是一系列短小精炼的电子书。我们邀请了知乎各专业领域的知友在书中分享他们的知识、经验和见解。如果你足够认真，便可以在一个小时内读完一本书。

这里既有日常经济分析，也有人文历史，既有职场经验，也有生活中的科学。这些作者，都是我们精心为你寻找，在各个领域拥有独到见解的专业人士。而我们出版的每一本书，都会解释一个问题，分享一种思路，展开一个视角。

地铁上，入睡前，在这些细碎的时间里，挤出一小时的时间，静下心，读下去。

你很忙，但知识不慌张。

愿你从「一小时」开始，对这个世界，又多了一分认识。

别闹了，我的生物钟

发现生物钟

从德梅朗和他的含羞草讲起

1729 年夏天的一个傍晚，法国天文学家德梅朗（Jean-Jacques de Mairan）坐在书桌旁写论文。他失神地望着窗外，在思考一个深奥的句子。

这会房间里还没有点灯，光线已经变暗。他将目光转回房间，落在窗台上的一盆含羞草上。顿时，德梅朗的思绪回到现实，他发现这盆含羞草的叶子已经合上了，而在白天的时候它的叶子是张开着的。

含羞草似乎可以一直遵循规律准时「睡着」，而德梅朗自己却未能如愿，尤其是在写论文的时候，经常会一直工作到凌晨，直到累得抓不住笔为止，才去休息。

这天睡前，德梅朗想，绝大多数动物都会睡着，植物难道就不可以吗？为什么含羞草的叶子在日落之前就闭合了？

突然他想到了一种方法，来测试含羞草叶子的运动与太阳运动的关系。这时候已经是凌晨了，他兴奋得跳下床，打开书桌下的柜门，抽出所有的抽屉，腾出了一个空间，把这盆含羞草放了进去，然后关上柜门。

第二天醒来时，他刻意拉上了窗帘，使房间尽可能地暗。他小心地打开柜门，探进去发现：虽然含羞草完全处于黑暗之中，但已经张开了所有的叶子！

每隔大约一小时，他就进屋去看看书桌下面那盆在黑暗中的含羞草。他发现，含羞草的叶子一整天都是张开的，直到傍晚才开始闭合。

在接下来的几天里，德梅朗坚持记录着柜子里含羞草每天叶子张开与闭合的时间，他得出了结论：黑暗中的含羞草叶子一直遵循着和之前在窗台上一样的规律。

德梅朗推断：含羞草叶子的张开与闭合，不只是对光线和明暗的反应。后来，他又多次重复了这个实验，最终将自己的观察结果写成了一篇只有 350 个单词、7 个长句的论文里。

（图：德梅朗和他发表的论文）

经过证明，德梅朗发表的论文都是真实的。然而直到二百年后，科学家们才开始用现代方法研究，可能存在的体内时钟的运行机制。

我国对生物钟最早的记载

让我们把目光放得更加久远一点。

早在三千多年前，我国就有关于农作物生长、候鸟迁徙和晨昏啼鸣的描述。我国传统医学中，也有人类对生物钟现象最早的观察和记载。

例如，《黄帝内经》比较系统地叙述了，四季和时辰对人体气血运行消长的影响，以及四季和时辰与疾病的关系，提出了「生气通天」「脏气法时」「天人相应」的观点，认为「朝则人气始生，病气衰，故旦慧；日中人气长，长则胜邪，故安；夕则人气衰，邪气始生，故加；夜半人气入脏，邪气独居于身，故甚也」即人体的生理功能、疾病发生与昼夜变化关系密切。

东汉张仲景也在《伤寒杂病论》里描述了疾病随时间的变化规律，并且提出了「择时治疗」这一非常先进的观念，在后面的章节中，我会专门来谈谈疾病治疗的时间选择。

当然，这方面最为人熟知的，要属《子午流注针经》。这本书强调了人体经脉气血的流注，开合随干支配合不同的不同日时而变化。在网络上盛行的「24 小时排毒说」即脱胎于此。关于《子午流注针经》，在这里不多赘述。

无独有偶，西方早期也有类似的观察和研究。古希腊医生希波克拉底（Hippocrates 公元前 460-370 ）注意到了生理过程的周期变化。盖仑（Galen，公元 130-200 年）则详细记录了疾病发作的周期性。

尽管传统文化和传统医学对生物钟的描述，以及在此基础上的疾病治疗方法，具有经验主义和朴素唯物主义的色彩。但这些理论，对生物体的生理功能具有节律性的认识，有着重要的开创性意义。

虽然很多人说，生物钟最早是由中国人提出的，但是我觉得，传统医学和现代生物钟研究不能混为一谈。

德梅朗对含羞草叶子张开闭合的观察意义在于，他揭示了生物钟可能是生物体自带属性。

尽管直到二百多年后，科学家们才在哺乳动物大脑内，发现控制生物钟的神经元，又经过几十年才鉴定出调节生物钟的相关基因。

谁在影响生物钟

外部的环境

在我们的日常生活里，也许睡眠是和生物钟最为密切相关的：跨时区飞行，容易失眠或感到困倦；习惯性晚睡后，突然想要早点睡觉也不是那么容易；通宵后，白天还不是很困但是到了晚上会特别困……这些都和生物钟有关，而生物钟本身也包括了更多内涵。

通常，我们用「节律」这个词，来描述生物体具有周期性的生命活动现象。

生物节律不仅包括昼夜节律（近日节律），也包括了其他超日节律和亚日节律。

昼夜节律也就是近日节律，它也不单是 24 小时周期变化，20-28 小时的周期变化也叫近日节律。

在自由状态下，人的昼夜节律也不是精确的 24 小时。人体许多生理参数变化都表现出近日节律的特点。

昼夜节律产生于人体内部，我们生活在昼夜交替的环境里，内部生物钟受外部环境影响，表现出以 24 小时为一个周期。

而超日节律指的是周期小于 20 小时的节律，比如心脏搏动、呼吸等；亚日节律就是指周期大于 28 小时的节律，针对这一部分的研究，目前还比较少。

有趣的是，即使没有像人类这样以 7 天为周期的调休制度，动物的活动、体温、血压的变化也存在着以近似 7天为周期的节律，不知道最早确定一星期为 7 天的人，有没有发现这样的现象？

无论是我国传统医学里的「天人合一」，还是现代科学对生物钟的解释，生物体的节律都与自然环境的周期性变动有相似周期。所以，可能会有很多人认为，生物钟直接受环境条件影响，体内不存在定时机制。

但经过科学家们大量的观察和研究，生物体的大多数生物钟，是由机体内有测时功能的生物钟振荡系统所产生和控制的。尽管在生命起源早期，地球自转等天体物理因素是生物钟的根本起因。

体内的生物钟与外部的环境

反之，如果说生物钟是环境变化影响的结果，那我们在环境不变的条件下，生物钟会消失吗？

上世纪 70 年代，德国马普所的科学家们做了这项实验，他们发现受试者在与外界环境隔绝的实验室里，睡眠/觉醒周期仍然存在，体温仍以接近 24 小时为周期变化。

如上所述，从生物进化早期看，地球地理因素是生物钟产生的根本起因。但是，经过亿万年的适应，生物钟已经通过遗传的形式保留了下来，成为每个人与生俱来的属性。

有研究发现，某个基因发生突变的人，每天需要的睡眠时间可能比常人少，而且她的子女也有可能遗传这一特征。

而且随着分子生物学大门的开启，科学家们也发现生物钟本质上，是由一系列基因调控的，在果蝇中已经发现了 Per、Clock、Tim、Dbt 等生物钟基因。

对果蝇生物钟的研究，是目前为止最成功的从基因水平进行行为研究的范例，时间生物学也因此成为一门蓬勃发展的学科。

生物钟可以表现出对环境变化的适应。环境给机体时间提示，机体内部生物钟进行自我调整。就像很多年前，在网络不那么发达时，我们需要听广播，根据广播电视时间校正自己家的钟表一样。

生物钟可以与环境同步。环境改变时，生物钟也会适应。

就像我们跨时区飞行后，目的地时间和出发地不一致，这时我们该怎么调节生物钟与环境变化相适应呢？学会如何运用环境的提示就十分重要。

尽管生命现象极为复杂，但生命的基本过程还是由酶催化的化学反应组成。化学反应一般都有温度依赖性，对于生物体内的酶催化反应来说，温度每升高 10 度，反应速度增加大约 1 倍。

冷血动物的代谢率依赖于环境温度，所以这种温度依赖表现得更明显。鸟类和哺乳动物是恒温动物，不管冷血动物还是恒温动物，体温变化并不影响生物钟的长短，生物钟不随温度变化的特点称为温度补偿。

不同波长的光线

现在，设想你是一只实验室小鼠。每天特定的时间段里，食物会送到你面前，实验人员会记录你 24 小时进食活动。那么，你进食是因为身体内部的生物钟在引导你，还是仅仅因为只有那段时间食物会在那里呢？

一个比较可行的解决方案就是，把 1 小时供应食物变为 24 小时供应食物，观察小鼠还会不会保持着规律的进食时间。

在自然环境中，很多因素都可以牵引生物钟。比如，光线、温度、食物，而几乎对所有生物体来说，光线的变化最能体现时间信息。

在没有光线时，可能温度就充当给时者（Zeitgeber，提供时间信息）的角色，但是如果两个给时者出现不同步时，生物体往往倾向于忽略其他信息，而只将光线作为最重要的参考信号。

光线对人类的重要性，在生物钟研究的开始还没有引起重视。

上世纪 60 年代，德国马普所科学家 Aschoff 在人类身上进行生物钟相关实验时认为，光线对于人类来说不是一个重要的给时者。

早期实验的一个意外将其引入这个误区。

在实验中，实验人员敲锣，作为从明到暗的过渡标志，这样好提醒受试者开始不同的活动，比如收集尿液、进行表现测试等。

但是一次偶然的机会，音响出了故障。即使被试处于明暗周期，但是却表现出了自由的生物钟。后来受试者解释，音响信号被他们当成了和社会保持联系的方式，而且当这种因素在一次次重复实验中不断被证实，Aschoff 就认定人类主要是通过社会线索来校正自己的生物钟。

后来又有科学家花了二十多年时间进行实验，终于推翻了人体生物钟对光线不敏感的说法。

所有动物的体内，都有适应亮暗循环这类环境变化的生物钟。在这个大约 24 小时的生物钟周期里，行为和生理都会出现周期性变化，比如睡觉，比如体温。

生物钟每天都需要重置，以保证准确并且和外界环境协调。之前有研究表明，在昏暗的光线下人的生物钟周期大概都在 24 小时 11 分钟上下，并不是标准的 24 小时。

正因如此，生物钟每天重置显得尤为重要，而光线就是体内生物钟重置的最重要线索。

在现代文明高度发达的今日，我们已经可以随时睡觉，而不用像我们的祖先那样需要保持警觉，更不用像其他动物那样需要时刻担心自己成为掠食者的美味。

有研究发现，在不同时刻对生物钟自由运转的动物光照，会使它们的生物钟产生相位偏移：如果在动物主观白天的时候对其施以光脉冲，那么对生物钟影响很小；如果在动物主观黑夜的前半段施以光脉冲，则会推迟其生物钟；如果在主观黑夜的后半段施以光脉冲，则会使其生物钟提前。

在人造光源发明之前，太阳光是唯一光源。而随着人造光源的普遍使用，人们得以拥有丰富的夜生活。与此同时，夜间照明为体内生物钟提供错误的时间线索，已经成为一个日益严重影响人类健康的问题。

生物钟紊乱常常和睡眠问题联系在一起，也会导致情绪变差，引起诸如肥胖、糖尿病的代谢疾病。但是，现在如果要限制夜间使用照明是不太可能的，所以我们更应该思考什么样的光照系统不会造成生物钟紊乱。

人体生物钟对蓝光波长的光最敏感，已知褪黑素的分泌作为生物钟的重要输出，会受到光照抑制，而最能抑制褪黑素分泌的光波长大约是 450-470nm。

虽然蓝光在可见光波长范围内，但传统形成视觉的视锥细胞和视杆细胞感受蓝光对生物钟的影响可有可无，更重要的感受蓝光进而影响体内生物钟的是黑视素神经节细胞，并且将信号传递给人体的中央时钟，视交叉上核，进而控制人体生物钟。

最近发表在 Scientific Report 杂志上的一篇文章，揭示了控制必要光线就能维持小鼠的生物钟。

研究人员用了多个 LED 光源来控制光照的强度、相关色温、光谱功率分布，希望以此能建立一个不扰乱生物钟的健康照明系统。

为了量化评价光照系统对健康的影响，他们引入了两个概念：可视照度（visualilluminance，VIL）、生物钟照度（circadianilluminanceCIL）。这两个中文是我自己翻译的，准确起见，我还是用英文简写代替。

VIL 比较容易理解，就是可见光照在表面，可以用照度单位 lx 衡量，而 CIL 是根据不同波长的光，对褪黑素分泌的抑制的不同效果，作为权重来计算 VIL，单位是 biolux（blx）。

考虑到有一部分人喜欢开灯睡觉，所以可以设计出一种照明系统，既可以满足夜间照明，也不太抑制褪黑素分泌影响睡眠质量。

（图：不同波长的光对生物钟影响）

他们发现，CIL 值高的照明比 CIL 值低的更容易扰乱生物钟，一天内的 CIL 高/低 12 小时循环，可以和正常的亮暗循环一样维持生物钟，并且可以在分子水平检测出果蝇和生物钟相关的蛋白质表达的周期变化。

当他们将 CIL 照明后移 6 小时后，果蝇的生物钟也会随之调整。

开灯睡觉可行吗？

可是通常来说，考虑到光线对于生物钟的影响，晚上开灯睡觉可以吗？

前不久有一篇研究论文，得出的结论是，开灯睡觉会影响记忆力。

但是灯光也是有波长区别的，不同波长的光对生物钟影响不同，就目前的研究来看，短波长的光对于生物钟有干扰，影响睡眠质量，而波长较长的光影响就比较小。所以不推荐开灯睡觉，睡前也尽量不玩手机。

为什么有人冬天会闷闷不乐？

随着科技的发展，人工照明和电子显示屏在生活中的滥用，人类和自然的亮暗周期循环越来越遥远，但是人体生物钟仍然保持了感知季节性白天长度变化的能力。

在靠近北极的挪威北部，每年有几个月时间太阳都不会从地平线升起，超过四分之一的人会出现情绪低落的症状。

在美国，季节性情感障碍（SAD）发病率从佛罗里达州 1.4% 到阿拉斯加州 9.9% 不等，而英国也有 3% 的人患有 SAD。我自己也深受影响，在北方的冬季容易出现抑郁情绪。

对于严重 SAD 患者来说，这种情绪的紊乱会危及生命，情绪低落，拒绝参加社会活动，极端情况甚至会自杀。

另一方面，SAD 可能也是一种进化优势：远古时期人类在冬天缺少光照和食物，血清素等神经激素的水平下降，就会使人进入昏昏欲睡的状态，可以类似动物冬眠一样节省能量。随着春天到来，白天变长，光照增加，血清素水平也会回升，食欲和性欲就会恢复。

但是在现代社会，我们不太可能在冬天放慢脚步，SAD 已经成了一种困扰。

可以通过人工延长冬季昼长的光疗法治疗 SAD，有研究表明，这种治疗方式可以改善病人情绪。

此外，增加体育锻炼也是一个有效的办法。服用维生素 D 可能有效果，但是目前的结果看还不明朗。

人体生物钟在哪里

里克特和他的盲鼠实验

到底身体哪一部分在控制生物钟呢？很多科学家花了一生的时间去探索都没有解决这个问题。

里克特（CurtisRichter）在约翰·霍普金斯大学整整工作了 63 年，并取得了生物钟研究最早的一些成果，但是却鲜有人提及。

不过，这在科学研究中也很普遍，每个分学科都有自己的无名英雄。像华莱士（Alfred Wallace）对进化论的贡献被达尔文（Charles Darwin）的光芒掩盖；富兰克林（Rosalind Franklin）拍下了最清晰的 DNA 结构的 X 射线照片，对于沃森（James Watson）和克里克（Francis Crick）提出双螺旋模型有不可或缺的作用。

里克特最早师从心理学家华生（John Broadus Watson），在尚没有研究方向时，他开始观察小鼠的自发行为。他做了一个特别的笼子，这样可以连续监测老鼠的体重、进食、饮水等活动。

里克特把窗户蒙上，并把实验室隔音，排除了一切外来因素的干扰，他的早期研究成果显示老鼠的自发行为具有周期性的特征。

接下来就又回到那个问题：假如存在生物钟的话，究竟它在身体的哪里？

为了解决这个问题，里克特进行了一系列只能用「伟大」来形容的实验，证实了生物钟存在于大脑里。

里克特尝试剥离了盲鼠的肾上腺、性腺、脑垂体、松果体、甲状腺和胰腺，对它们施以电休克，他甚至还灌醉了盲鼠……然而手段用尽，盲鼠的生物钟还是几乎没有受到影响。

直到他把目光转向大脑，开始尝试破坏盲鼠大脑的不同部位，盲鼠的生物钟才出现异常。

他进行了上百次实验，观察盲鼠大脑被破坏的后果，并检测破坏后盲鼠活动的变化。直到 1967 年，距离他获得博士学位已经 45 年了，他正式宣布：当破坏了盲鼠的下丘脑前部组织后，盲鼠的生物钟受到影响。

（图：老鼠大脑沿中线切面示意图）

下丘脑位于大脑底部，人的下丘脑大小，和一颗杏仁差不多，老鼠的就更小。所以可以想象科学家们做这类实验的难度之大。

下丘脑主要调节血压、体温、体液平衡等，除此之外，下丘脑还控制一些激素的定时分泌。

发现「视交叉上核」

时间又过了五年，斯蒂芬（Fredric Stephan）和朱克（Irving Zucker）两位科学家，通过剥离后来被称为「视交叉上核」的细胞簇，发现老鼠的发情周期、饮水、进食等行为失去节律，因而确定，视交叉上核就是哺乳动物的中央生物钟。

与此同时，另一位科学家穆尔（Robert Moore）也在寻找生物钟。

但是他另辟蹊径，因为之前已经有研究表明，生物钟与光线有密切关系，并且在某些时间节点，光脉冲可以延缓或者加速生物钟。所以穆尔的想法是，在光线进入眼睛后对信号进行跟踪。

他将同位素标记的氨基酸注入老鼠眼睛，观察这些放射性分子的路径。通过这个办法，他发现了从眼睛到视交叉上核的通路，而当他切除视交叉上核后，老鼠的内分泌和行为的周期性都被破坏了。

科学家是不能拿人类进行破坏性实验的，这也是本书较多篇幅在描述其他动物诸如小鼠、果蝇的实验发现的原因。

但老鼠的情况也是适用于人类的，甚至也适用于哺乳动物之外的鸟类和爬行动物。它们在破坏了类似组织后，生物钟也出现了紊乱。

生命科学是一门看重逻辑的学科，所以到这里还没有结束，新的问题是，视交叉上核是生物钟的全部还是只是其中的一环？

接下来，等待科学家们的就是更加复杂的实验。比如，将这部分细胞从小鼠活体里分离出来，会不会自己产生这种周期性的振荡？

日本科学家井上敬一和川村宏，用旋转刀将视交叉上核剥离，在切断了与大脑其他部分的联系后，测量视交叉上核细胞的电位活动发现它本身的节律依然存在，但其他神经元的节律却消失了。

这就说明了，内部生物钟是在视交叉上核形成的，电信号和化学信号从这里传递到其他神经元随后传递到全身。

关于视交叉上核的确定，还有很多其他精彩的实验。比如，将生物钟发生突变的仓鼠的视交叉上核，移植到正常小鼠的大脑里，正常小鼠的生物钟也和突变小鼠一致；将年幼小鼠的视交叉上核移植到年老小鼠的大脑里，发现年老小鼠的生物钟可以恢复到年轻状态，在这里我就不一一赘述了。

视交叉上核的有序传输

在讨论人体生物钟如何运行之前，我们可能有必要先了解一下，时钟是怎么运行的。

时钟是一种具有规则运动周期的装置，运动周期越有规律，精确性越高。

什么是规则的运动周期？

伽利略发现，单摆完成一次全摆动的时间只和单摆长度有关，也因此出现了机械钟。尽管开始常常出现误差，但是机械钟和日晷、滴漏还是有本质区别：日晷是根据太阳运动来判断时间，滴漏则是计算从小孔中流出的水/沙计算时间。

对于时钟来说，有规则的振动是不可少的，在自然界中振荡现象也很常见，我们体内原子震动频率是十的十六次方赫兹，脑电图频率大概在十的一次方赫兹，心跳频率十的零次方赫兹……我们最感兴趣的还是和自然周期同步的节律，比如睡眠/觉醒循环。

一个振荡系统，既需要一个正的驱动力使其偏离，也需要负的驱动力使其恢复。这也是所有生命系统共有的一个基本特点，也就是所谓负反馈循环。

对生物钟来说，除了振荡器之外，还需要把体内振荡器和日月等天体联系起来，并且使生物体适应环境。

我们介绍了里克特等科学家用一系列「伟大」的实验，找到并且证明了哺乳动物体内的中央时钟就是视交叉上核，那么外界信号是如何传送到视交叉上核的？视交叉上核又是如何把信号传递出去的？

我们现在已经知道，眼睛感受光线在生物钟运行中，扮演了至关重要的作用。视网膜有视觉形成所依赖的视杆细胞与视锥细胞，也有一些同样可以感光的神经节细胞，为非视觉系统提供额外的光信号输入，而生物钟就是一个非常重要的「非视觉」系统。

这些神经节细胞可以表达黑视素，当黑视素基因被敲除后，光对生物钟的导引作用就会减弱，人类视觉系统的光敏性比生物钟系统强 1000 倍。所以，有些完全失明的盲人的生物钟也能受到光刺激的影响，正是因为眼睛的生物钟感受器黑视素神经节细胞和正常视觉的形成有一定区别。

下图是人体生物钟的一个简单模型，视交叉上核产生一种周期性的输出信号，驱使行为活动表现出生物钟特点：进食、饮水、睡眠等等，而视交叉上核振荡器的节律受当地时间（光线）的影响。

这个模型显示，主钟需要持续不断地在不同时间，向身体不同部位发送信号：肝脏需要定时信号，提前为进食做好准备；眼睛需要定时信号，黄昏来临时启用视杆细胞；松果体需要定时信号，分泌褪黑素……这一系列行为，就像机场的塔台调度飞机起降一样有序。

（图：目前关于哺乳动物生物钟的示意图）

到目前为止，很多视交叉上核的投射都已经被发现。主要是到丘脑，下丘脑和中脑底核，最清楚的就是投射到松果体的输出路径，控制皮质醇信号的输送路线也比较清楚。

皮质醇也被称作「清醒激素」，视交叉上核的神经元将信号投射到下丘脑的促肾上腺皮质激素释放因子神经元，这些神经元又控制着垂体分泌促肾上腺皮质激素，促肾上腺皮质激素的周期性分泌又控制着肾上腺分泌皮质醇。

基因的调控

生物钟本质上是由几个基因控制的，所以对生物钟基因调节有一定了解，才算真正了解生物钟。

所谓基因，就是带有遗传信息的 DNA 片段，基因的功能是给蛋白质编码，蛋白质完成机体的绝大部分功能。

由于这本书的重点不是分子生物学，关于 DNA 最基本的介绍和分子生物学的「中心法则」在这里就略过了，有兴趣的读者可以翻看《分子生物学》，里面有很好的讲解。

在上文也提到，这一套基因调控系统在人类、小鼠、果蝇体内都是保守的，而最早取得的进展也是和果蝇有关。

成年果蝇的羽化对时间很敏感，它由一个生物钟控制定时羽化。科诺普卡（Ronald Konopka）将果蝇放在化学诱变环境中，使其生殖细胞基因发生突变。通过孵化确定突变子代的羽化时间，发现了一种果蝇生物钟失调，它会在白天或者黑夜任何时间羽化。

接着，科诺普卡又发现了两种突变体。其中一个羽化得早，一个羽化得晚，将这些果蝇和野生型果蝇杂交，结果显示该突变源于单基因。他把这个基因命名为 per。

基因编码蛋白质，我们一般把 per 基因编码的蛋白质称作 PER。数年之后，有科学家在果蝇体内细胞发现并定位了 PER，发现果蝇的大脑和眼睛的一小部分细胞中 PER 蛋白质浓度存在 24 小时周期变化。

之后又用类似的方法，确定了另一个基因 timeless。经过分析发现，tim 基因和 per 基因工作方式很类似。

更为重要的是，缺乏 tim 基因的果蝇细胞核内没有 PER 蛋白质，缺乏 per 基因的细胞核也没有 TIM 蛋白，所以当这两个蛋白结合时，才能发挥调节生物钟的作用。

TIM 蛋白质在黑暗中比较稳定，但是只要受到光线刺激就会迅速降解，所以体内生物钟和光线就存在了某种联系。

在前半夜受到光脉冲，TIM 缺失，PER/TIM 二聚体不能进入细胞核，整个分子反馈循环被延缓，也就是前面提到的前半夜受到光脉冲，生物钟就会被推迟。

与此同时，对小鼠分子生物钟的研究也有了进展。同样通过化学诱变的方法，科学家们发现了一只具有长突变周期的老鼠，并把这种突变命名为「昼夜节律运动输出周期故障」（Circadian Locomotor Output Cycles Kaput），首字母连起来就是 Clock。

这是第一个被发现的哺乳动物生物钟基因。确定了老鼠的 Clock 基因后，就可以在果蝇基因库里找出果蝇的 Clock 基因。

果蝇 Clock 基因蛋白质和另一个蛋白质相连，编码这个蛋白质的基因叫 Cycle，CLOCK 蛋白质和 CYCLE 蛋白质结合，再结合到 per 基因和 tim 基因启动子区域。CLOCK/CYCLE 二聚体激活基因转录，在 PER/TIM 二聚体进入细胞核后和 CLOCK/CYCLE 作用，抑制 per 和 tim 基因的转录，这个模型就是生物体内典型的负反馈调节。

但是到这里，似乎还没有提到光线在生物钟调节里的作用。

这的确困扰了科学家们很多年，直到发现果蝇生物钟内一个基因 cryptochrome(cry)。

cryptochrome 最先是在植物体内发现的，隐花色素（cryptochrome）起着蓝光感光色素的作用，植物传导光信号，根据太阳周期调节生物钟，在果蝇体内 CRY 也担当着感光色素的作用。

下图就是果蝇的生物钟模型，可以说是目前科学界最为成功的基因水平动物行为研究之一。

（图：果蝇分子生物钟的基本模型）

借助果蝇的生物钟模型，我们也可以刻画出以老鼠为代表的哺乳动物生物钟模型，只不过稍微复杂了一点，有三个基因和果蝇体内的 per 基因同源，分别命名为 mPer1，mPer2，mPer3。除此之外，还加入了一些微调机制，但是主要的负反馈调节是一致的。

感兴趣的读者，可以翻阅人民卫生出版社王正荣老师主编的《时间生物学》一书，不过内容读起来会更加艰巨。

（图：哺乳动物的分子生物钟基本模型）

如何调节生物钟

在这个不分白天黑夜、金钱永不眠的时代，加班、倒班很常见，这些夜班、倒班工作者的健康问题也不容忽视。

我曾经在知乎上收到这样的求助，一辆货车可能需要几个人 24 小时轮流开，每个人每天安排的时间段都不完全一致，如何才能尽量保持健康？

除了货车司机，类似的工作还有急诊科医生，轮班工作非常容易引起入睡困难和精力无法集中，消化系统和心血管疾病也很常见。

轮班工作中，人不能和新环境同步，当光照这类授时因子使生物钟和现实时间同步时，作息时间表又发生变化。

轮班工作的问题不在于不得不在夜间工作，而在于不得不从白天工作转变到夜间工作。轮班工作带来的不适也比较难解决，最好的办法就是完全避免这种工作模式，其次是尽量减少轮班改变的数目。

目前已经有很多关于倒班制工人健康状况的研究，倒班制工人由于工作时间的原因，比一般人有更高风险患上糖尿病、心血管疾病。

而生物钟紊乱最直观的影响就是疲劳和难以入睡，在此基础上患代谢疾病的风险也会大大增加。

必须倒班的话，倒班也尽量遵从顺时针方向：首先是日班（9am-5pm），然后是小夜班（4pm-1am），夜班（11pm-7am），最后回到日班；同时在夜班中加入足够光强的光照，白天使用黑色护目镜模拟亮暗循环颠倒。

外源性褪黑素可行吗

「今年过节不收礼，收礼只收脑白金。」这个曾经风靡一时的广告想必所有人都有印象，脑白金官网上声称有效成分 MT 也就是 melatonin（褪黑素）。

在视网膜上的黑视素神经节细胞感受到光线后，将信号传递给视交叉上核，虽然视交叉上核和松果体在空间位置上很近，但是仍然需要经过长长的通路。

将信号从视交叉上核传递到松果体，褪黑素由松果体分泌，因此视交叉上核的信号对褪黑素的合成和分泌起重要作用。

在视交叉上核控制下，褪黑素分泌表现出昼夜节律和季节节律。褪黑素分泌一般在入睡前两小时开始，与此同时，视交叉上核也是褪黑素的作用器官。

外源性褪黑素可以直接作用于视交叉上核，同步处在自由节律活动下的生物钟。

正因如此，褪黑素可以被用于诸如睡眠相位延迟综合征、飞行时差、夜班工作等生物钟紊乱的治疗。

除了昼夜节律，褪黑素还可以调节季节节律。在赤道以外的区域，白天和黑夜的长度会随着季节变化，人体需要通过改变生理状态，适应这种变化，此时褪黑素起着重要作用，最重要的作用是将这部分信号传给生殖轴。

对于人类来说，冬天血清素的水平降低，食欲、性欲都会减退。褪黑素可以促进在冬天繁殖的动物的繁殖，抑制在夏天繁殖的动物的繁殖。

近年来还有一些研究，逐步揭示了褪黑素有其他作用。

褪黑素能改变神经递质的释放，包括多巴胺、五羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等；同时，褪黑素可以作用于免疫系统。在体外，褪黑素可以增加 T 细胞和 NK 细胞活性，这可能是由于褪黑素受体存在于很多免疫系统组织。

褪黑素还有抗氧化的作用，通过褪黑素和年轻松果体移植，表明褪黑素是抗衰老分子。

如此看来，褪黑素有这么多作用，是不是每个人都需要服用褪黑素？

当然不是。

褪黑素最广泛的用途是生物钟紊乱的调节，长期使用外源褪黑素会干扰自身松果体分泌褪黑素的节律。

对于正常人而言，褪黑素分泌会随着年龄增长而减少，在40 岁之前也没有必要使用外源褪黑素。

还有一种说法，会经常被人问到，那就是，利用食物重置生物钟可行吗？

食物信号作为给时者在动物研究中非常普遍。比如在大鼠的生物钟研究中，只进食一次的大鼠和进食两次的大鼠每天活动出现明显差异；对于其他哺乳动物，食物信号重置生物钟现象不够明显，操作性不是很强。

如何摆脱生物钟紊乱而导致的睡眠障碍

我们的体温每天在有规律地波动，温度差大约为 1°C，温度差会随着我们年龄的增大而变小。

一天当中，波谷大约在凌晨 4 点左右，而波峰出现在下午 1 点左右。平日里，吃完午饭后，昏昏欲睡也和生物钟有关，大吃大喝后这种感觉会更加明显。

克莱德曼（Nathaniel Kleitman）是公认的现代睡眠研究之父。1939 年，他和助理深入肯塔基州的猛犸洞穴，在隔绝光线、声音等外部环境的地下 400 米处待了一个多月。

在洞穴里，Kleitman 测量体温，他发现了每天体温有规律地波动，而且一天中效率最高的时间正是体温最高的时候。

在上世纪 60 年代，由于夜间工作带来的种种问题，人们开始反思 24 小时工作模式的弊端，这种模式普遍出现在公共服务、数据处理、新闻媒体等领域。

另一位非常重要的科学家 Aschoff，也开始研究这些问题。他在德国马普所工作，和助手们在慕尼黑一家医院的废弃掩体里建了一个地下室，模拟了一个「时间自由」的环境。

这个地下室可以睡觉、淋浴、吃饭、上厕所，也可以工作，但是完全没有外部时间提示，没有钟表，没有外部光线和声音，通过两扇门才到室外，而且两扇门不能同时打开。

两扇门之间有一个冰箱，受试者把尿样放到这里，冰箱里还存了食物，为了完全排除时间提示，实验员送餐/取尿样的时间也不固定。

实验对象最初是一些忙于写论文的学生，在重复了多次实验后，Aschoff 得出结论：人体自由运转生物钟接近 25 小时，比 24 小时略长。

但是有人提出了疑问：实验允许受试者醒来时开灯，睡觉时关灯，考虑到光线对于生物钟的影响，是不是打开灯就会重置生物钟。

（图：没有外部时间提示的睡眠/觉醒模式）

所以以人为实验对象和以老鼠为实验对象的重要缺陷是，人类不能在一个完全黑暗的环境里待很长时间，也不可能在人类身上重复对老鼠的实验。

为了排除灯光对生物钟重置的影响，1999 年，切斯勒发明了「一天 28 小时」的方法。

他让受试者每天晚 4 小时睡觉，在这个 28 小时周期里，接触光线、睡眠与觉醒平均分布，这样，与以 24 小时来计算每天接触光线的时间并不相同。

一个月之后，他发现，受试者体内激素水平和体温以 24 小时 11 分钟为周期上下波动，而不是准确的 24 小时。

也许这 11 分钟看起来无足轻重，但对于想要飞向火星的宇航员来说，却是一个非常重要的因素。

宇航员们要面临不同于 24 小时的昼夜，很多宇航员都经历睡眠障碍，尽管火星的昼夜周期是 24.65 小时，只比正常的 24 小时 11 分长一点点，但是也给人体生物钟的校正带来困难。

研究人员将受试者分别置于 23.5 小时、24 小时以及 24.6 小时，三个不同亮暗周期，通过监测受试者松果体分泌褪黑素的时间，来观察他们的生物钟如何适应不同昼夜周期。

对于正常的 24 小时周期，褪黑素一般在临睡前两小时升高，睡眠时更高，白天会降低；而处于 23.5 小时或者 24.6 小时周期的受试者的褪黑素分泌变得没有规律可循，觉醒时褪黑素保持较高水平。

人类或其他动物在睡眠时常常保持某一姿势，减少动作，对外界刺激的敏感性降低。在实验室中，主要通过脑电波来监测睡眠，当受试者处于觉醒状态时，脑电图表现出高频率低振幅的电位；而进入睡眠状态时，脑电图频率下降，振幅变大。

睡眠是渐进的过程，通过两个阶段进入深度睡眠期（SWSsleep），在 70 分钟后从深度睡眠阶段迅速过渡到第二阶段、第一阶段，以及快速眼动睡眠期（REMsleep）。

这一阶段脑电图和清醒时类似，眼睛迅速运动，心率血压上升，肌肉完全放松，身体几乎完全静止，所谓的「鬼压床」也发生在这一阶段。

快速眼动睡眠持续几分钟后又进入非快速眼动睡眠期（NREMsleep），如此反复，一个完整的睡眠周期大约持续 90 分钟，每个睡眠周期时间长短不尽相同，快速眼动睡眠期占据的时间会越来越长，我们一般会在快速眼动睡眠期醒来。

到目前为止，已经有很多研究说明了睡眠剥夺的后果，在这里就不多赘述。每个人需要多少睡眠也是众说纷纭。

有研究表明 7 小时是最佳睡眠时间，夜间睡眠减少 1 小时，第二天昏睡感就会增加，如果连续几天每天晚上都睡眠不足，迟钝感会慢慢累加。

比如工作日如果每天少睡 1 小时，到周末想用一天来弥补也是不科学的，起码需要三天，甚至更多时间的「超长睡眠」恢复正常，所以这种方式并不能节约时间。

当不断积累的缺觉和生物钟冲突时，就会出现明明很困但是难以入睡的情况。

睡眠主要受两种机制影响：一是自我平衡，保持清醒的时间越长，就越需要睡眠；二是生物钟，使你在固定时间段保持清醒。

更通俗地说，自我平衡维持着睡眠的长度，生物钟则决定了你的入睡时间。当视交叉上核受到破坏时，就表现出片段式睡眠，这是只受自我平衡影响的结果。

虽然全世界各地都有鼓励人早起的警句，但是在 24 小时生物钟方面，每个人的时间特点和类型都各不相同，并没有证据表明孰优孰劣。

有人早睡早起，一般习惯性称这种人为百灵鸟类型，晚睡晚起就被称为猫头鹰类型。

老年人一般更像百灵鸟，学生似乎更像猫头鹰。百灵鸟在中午警觉性最好，在清晨工作表现最好，猫头鹰不到晚上是无法集中精力的。我们周围可能就有极端的百灵鸟或者猫头鹰类型，但是大部分人还是处于二者之间。

至于早睡早起是否真的要比晚睡晚起更健康，这一老生常谈的问题。我的看法是，对于睡眠来说，首先是保证足够的睡眠时间，其次就是尽量保持规律的作息。

早睡早起和晚睡晚起都是规律的作息，但是睡眠质量会受到清醒时活动的影响，最不可忽略的一条就是光照，白天足够的光照是良好睡眠习惯的必要条件，所以晚睡晚起如果能保持接触合适的光照就没有问题。

这两种早晚兴奋型不只是一种选择，而是和基因有很大关联。

目前已经筛选出和「睡眠相位前移」相关的突变基因，就是前面提到的 per2 基因，而且是显性的，家族遗传率很高。

论文描述的是 75 个家庭成员有 29 人存在睡眠相位前移，可能后来还有发现其他位点的突变。所以你的睡眠作息可能也和你父母的 DNA 有关。

在睡眠障碍主要分类中，有一类是生物钟紊乱型睡眠障碍，也就是「睡眠相位偏移」分两种，一种是「睡眠相位前移」，一种是「睡眠相位后移」。

需要指出的是，「睡眠相位后移」和失眠不是一回事。

「睡眠相位后移」仍然可以在每天比较晚的时候入睡而且睡眠质量好，而失眠是指入睡困难并且睡眠质量差。

单纯相位偏移对健康其实没有太大影响，但是与正常的社会时间冲突了，所以才需要调整。「睡眠相位后移」需要至少三个月的观察才能确诊，所以偶尔一两次晚睡也不是太大问题。

白天的光照对于我们体内生物钟有重置的作用，「睡眠相位后移」患者可能对日光不敏感或者反应延迟，但是到目前为止，相位后移的原因还不是很清楚，有可能是 per3 基因突变。

这个结论是发表在 Sleep 杂志上的，而刚刚提到「家族性睡眠相位前移」研究结果是发在 Science 和 Nature 上的。所以，对于大部分晚睡的人，想改变又不去改变，其实就是拖延症的一种表现。

「睡眠相位前移」的治疗一般是在晚上增加光照。

光疗疗法的用途很广，在睡眠和情绪调节方面，季节性情感障碍、抑郁狂躁型抑郁症、跨时区飞行倒时差、昼夜节律紊乱型睡眠障碍等都可以尝试光疗，具体怎么操作还是咨询医生或者可以采用行为的生物钟疗法(chronotherapy)。

如果你正常 7 点就发困，那今天 9 点睡，明天 11 点睡，后天凌晨 1 点睡，再之后 3 点睡，再之后 5 点睡……起床时间也相应调整以保证睡眠时间不变，直到调整好生物钟，也就是你在该困的时候困，该清醒的时候清醒为止。

「睡眠相位后移」的治疗就比较多样。

一是光脉冲疗法，一般在快醒但还没醒的时候用强光照射，每天 30-90 分钟坚持一段时间会有效果；有光疗就有暗疗，第二个方法是晚上不要把灯开得太亮，并且晚上看显示屏时可以试试屏蔽蓝光的眼镜；三是生物钟疗法，和上面「睡眠相位前移」的治疗一样，直到你在该困的时候困、该清醒的时候清醒为止；四是参考治疗拖延症的认知/行为疗法；最后是褪黑素，服用褪黑素可以帮助生物钟调整。

我们的学习和运动表现在一天之中也是变化的，不仅取决于特定时间的活动内容，也和你以往在这个时候做什么有关。

最初的科学家们认为这种表现的差异是和每天体温波动一致的，但这只是一种猜想。

关于人的行为生物钟研究一直比较复杂，比如运动本身就会升高体温；在研究一天不同时间对运动和学习表现的影响，无法判断这是由于睡眠自我平衡驱动力还是由生物钟引起的。

之前的普遍观点是：完全简单任务的表现和体温同步，而复杂的学习记忆任务就不好说了……

运动员很关心睡眠质量，重要的比赛一般都安排在晚上，晚上体温最高，肌肉力量、柔韧性等都在晚上达到峰值，而一般情况下学习记忆的任务则是在中午表现最佳。

结合光线疗法的「择时治疗」

2015 年 10 月 5 日，瑞典卡罗琳医学院宣布，中国科学家屠呦呦获 2015 年诺贝尔生理学或医学奖，这对于中国的科学界无疑是振奋人心的好消息。

就在 2017 年 1 月 9 日，国务院授予了屠呦呦国家最高科学技术奖，正是因为她带领团队发现的抗疟神药青蒿素。

疟疾仍然在热带肆虐，危及千万人生命。在青蒿素发现之前，主要用奎宁治疗疟疾，但是疟原虫对奎宁抗药性很强。

当疟蚊叮咬人体时，它携带的疟原虫会进入血液，进而感染肝脏及红血球，这些寄生虫会在血液中形成高浓度毒素。宿主认出这些毒素，释放组织坏死因子，身体温度调节被改变，让宿主产生极端寒冷的感觉，接着寒冷引发的颤抖会让体温升高到 40°C，大量出汗之后高烧减退，疟疾患者反复出现的高烧就是对新一波感染的反应。

疟疾的这个特点让人不禁思考，如果能在特定的疟疾特定发作周期用药，就可以提高疗效。

其实，这种「择时治疗」的理念存在于几千年前的中国传统医学，对于同一种疾病，在一天、一周、一个月经周期或者一年的不同时间里，医生所开剂量和药剂种类都不完全相同。

Science 上曾发表一篇实验论文。在实验中，研究人员改变了 31 位卵巢癌患者的化疗时间，使用两种标准抗癌药物，阿霉素和顺双氨双氯络铂。第一组早上 6 点使用阿霉素，晚上 6 点使用顺双氨双氯络铂，另一组相反，发现第一组患者的副作用是第二组一半。

肿瘤治疗的时间选择是一个比较受关注的方向。

从细胞生长水平来说，DNA 合成也是有节律可循，目前已经确认乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤的变化都有昼夜节律，有 30 多种抗癌药物的毒性在 24 小时内随给药时间的不同，耐受剂量的波动范围甚至可以达到 50%。

阿尔兹海默症也越来越成为危害人类健康的疾病，患者通常表现出睡眠困难，在夜晚无法休息。

阿尔兹海默症患者的体温达到峰值的时间比正常人晚得多，光线疗法结合褪黑素，使患者睡眠/觉醒周期趋于正常。

对于每一个生物钟不同的患者来说，光照的时间选择显得格外重要。

风湿性关节炎患者早晨关节僵硬，而骨关节炎患者通常在下午和晚上症状严重，因此药物使用也需要掌握好时间。

哮喘在晚上的发病率比白天高几百倍，在 23：00-5：00 最为严重，造成这种差异有很多因素。

一是患者呼吸道在夜间对抗原的敏感性更高；二是呼吸道平滑肌对乙酰胆碱和组胺敏感性在夜间增高；三是肾上腺素水平在夜间下降；四是呼吸道开放能力在夜间下降。

哮喘患者的生物钟变化越来越得到重视，尤其是在治疗时间方面，比如肾上腺素对气管作用最强时间在凌晨 4 点和上午 9 点，最弱时间在下午 4 点和晚上 8 点，相差近 3 倍。

我相信，生物钟的重要性会在更为广阔的医疗领域得到公认。

如何按照科学的方式倒时差

有研究表明，跨时区越快受时差影响就越严重，这的确也符合我们平常的认知。

平均来说，每一个时区变化需要 1 天来调整，如果从北京飞到纽约，身体可能需要 12 天才能适应。

对时差的反应也是因人而异，有些人很容易受影响，有些人则几乎不受影响，这也和年龄有关，年龄越大越容易受到影响。

所以下面的建议也不能保证人人适用，但是我们可以通过光线有效调整生物钟，将跨时区影响减到最小。

之前提到过，在黑夜前半段（凌晨 4 点之前）的光线会推迟我们入睡时间，而黑夜后半段的光照则会提前次日入睡时间。

正是因为黑夜不同时间的光照对生物钟的作用可能截然相反，所以倒时差时，新的时区的光照是否按照正确的方向拨动我们体内的「生物钟」就很重要。

在不同时间到达新的时区时，我们需要主动寻找或避免光线进入视网膜。

往西飞行时，我们需要延迟睡眠开始的时间。以北京到伦敦为例，伦敦比北京晚 7 个时区，到达之后就要接受几天晚上光线的照射。

如果向东飞行，我们需要提前睡眠的开始时间。以北京到墨尔本为例，墨尔本比北京早 3 个时区，到达之后应该增加后半夜也就是晨光照射；而如果向东超过 6 个时区，更应该接受下午或者晚上的光线照射。

褪黑素是人脑松果体分泌的激素，可以帮助缓解飞行时差带来的不适，但是服用时间也有讲究，一般如果跨越时区少于 5 个没有必要使用。

往西飞行，需要延迟睡眠开始时间，到达目的地后连续 4 天在当地睡眠时间服用，晚上 11 点或者更晚一些，如果在前半夜（凌晨 4 点之前）醒来了可以再服用，不要在飞行前服用。

往东飞行，需要提前睡眠开始时间，如果有必要可以在飞机上按照目的地睡眠时间服用褪黑素，比如北京到西雅图，在北京时间下午 3 点，也就是西雅图时间晚上11 点时服用褪黑素。

需要注意的是，褪黑素会引起昏睡感，降低警觉，所以不适合飞行人员和机组人员。

作者说

对于耐心读到这里的所有读者，我表示由衷的感谢。我知道对于非专业人士而言，这是一本不那么容易读下来的书，所以要为读完的你点赞。

我是 Andrew Xu，本科毕业于清华大学，目前在清华大学攻读生物学博士学位。

前前后后经历了快一年，这本书才有机会和大家见面。

一方面是，与生物钟相关的研究更新速度很快，难以取舍，也无法面面俱到，所以挑选了自己觉得比较重要的话题；另一方面，在科普和实用之间难以平衡，严格地用基础研究来解释生活和指导生活，对我来说仍然有一定难度。关于这一部分，我只能说自己已经尽力了。

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